關(guān)于制藥超純水設(shè)備解決方案:一、概述水是藥物生產(chǎn)中用量zui大、使用zui廣的一種基本原料,用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備,制藥用水是制藥業(yè)的生命線。
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步,有關(guān)制藥用水的制備技術(shù)也發(fā)生了革命性的改變。在世界許多發(fā)達國家如美國,注射用水(Water for Injection WFI)必須由蒸餾工藝制備這一局限早已被突破,技術(shù)更先進、更節(jié)能、品質(zhì)更穩(wěn)定可靠的高純水(Highly Purified Water HPW)及其制備工藝早在1975年已經(jīng)得到正式確認(美國藥典第19版:USP19)?,F(xiàn)在,美國藥典已經(jīng)在其連續(xù)7個版本中明確確認了反滲透(RO)為基礎(chǔ)的HPW工藝可以作為制取注射用水的法定工藝,并且,歷經(jīng)數(shù)十年的醫(yī)藥實踐,HPW注射用水生產(chǎn)技術(shù)被證明是、可靠的方法之一,以至于在美國的藥物25條中,反滲透方法是zui常用的注射用水生產(chǎn)工藝。由于HPW符合甚至超過WFI的各項理化參數(shù)指標,自2002年6月起正式被歐洲認可為第三水質(zhì)級別。今天,以RO為基礎(chǔ)的HPW已經(jīng)為代表醫(yī)藥先進技術(shù)的世界主要發(fā)達國家所確認,成為醫(yī)用純化水的標準制備方法之一。 在與接軌過程中我國藥典亦對醫(yī)藥用水的法定制備方法進行了重新定義。中國藥典(2000年版)中所收載的制藥用水,較以往有很大進步,因其使用的范圍不同而分為純化水、注射用水及滅菌注射用水,將過去的蒸餾水改為純化水,并且對純化水具體定義為“純化水為采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水”,實際上放棄了對生產(chǎn)工藝“必須為蒸餾法”的限定,為相關(guān)企業(yè)采用上廣為流行的反滲透HPW方法制備純化水奠定了法理基礎(chǔ)。更為重要的是,新的國家藥典將注射用水定義為“純化水經(jīng)蒸餾所得的水”,從而使RO技術(shù)進入注射用水制備過程成為可能。2000年版國家藥典在制約用水技術(shù)上朝先進領(lǐng)域邁進了一大步。 與傳統(tǒng)的蒸餾法相比較,以反滲透法為基礎(chǔ)的聯(lián)合了電去離子(EDI)技術(shù)的新工藝具有明顯的*性和先進性。 1.節(jié)能。蒸餾法系歷史zui為悠久的醫(yī)藥用水制備工藝,主要有多級蒸餾、高壓分級蒸餾和離心凈化蒸餾幾種工藝。所有蒸餾方法均在120°C高溫狀態(tài)下進行,所以可以得到*無菌的水。因此,運行當中能源的消耗相當大;同時,因為溫度較高,所有設(shè)備組成部分必須耐受高溫沖擊,設(shè)備的造價及維護費用高昂。HPW工藝采用非常成熟的反滲透技術(shù),結(jié)合臭氧消毒方法,整個系統(tǒng)工作于常溫、低壓狀態(tài),設(shè)備投資省,運行維護費用低,可靠節(jié)能:膜處理法的運行成本僅為蒸餾方法的12-15%,非常經(jīng)濟,競爭力。 2.穩(wěn)定可靠。隨著工業(yè)化進程的不斷加快,大量而成份復(fù)雜的廢物排放使世界范圍的污染變得日益嚴重,其中水資源的污染較之以往更加嚴峻。易揮發(fā)有機污染物因其沸點大都低于水的汽化溫度,如不加處理,蒸餾過程中極易進入產(chǎn)成水中,單純蒸餾方法無法將其有效去除,必須倚重活性碳吸附等過濾辦法,增加了系統(tǒng)和水質(zhì)的不穩(wěn)定性。膜法工藝采用多介質(zhì)過濾器進行預(yù)處理;反滲透膜的微孔透過式工作原理保證了去除水體中所有較大的離子、分子,可以輕松去除分子直徑更大的易揮發(fā)有機污染物質(zhì),從根本上保證有機物指標達到藥典規(guī)定指標。 3.先進環(huán)保。膜法聯(lián)合工藝替代傳統(tǒng)純蒸餾方法已經(jīng)成為當今世界醫(yī)藥用水生產(chǎn)技術(shù)的主流。近年來代表制藥用水制備工藝zui高技術(shù)水平的連續(xù)電去離子技術(shù)(Continuous Electrodeionization CEDI)的出現(xiàn),促使醫(yī)藥用水制備工藝摒棄伴生廢酸、廢堿污染的傳統(tǒng)離子交換技術(shù),令系統(tǒng)實現(xiàn)全自動計算機控制,連續(xù)生產(chǎn),安全無污染。CEDI技術(shù)的根本是傳統(tǒng)離子交換和電滲析技術(shù)的巧妙結(jié)合:在電場作用下,陰、陽離子交換樹脂中的離子產(chǎn)生定向遷移,遷移后的離子空穴由水中的陰、陽離子填充,從而在陰陽離子移向離子滲透膜的同時實現(xiàn)了樹脂的拋光再生;穿越選擇性滲透膜后的離子將被截留在稱為“濃水室”的通道內(nèi)并隨“濃水”一起被排放。CEDI系統(tǒng)的樹脂使用量僅為傳統(tǒng)混床的5%,經(jīng)濟。同時,由于大部分溶解于水中的氣體如二氧化碳等都呈弱電性,CEDI可以對其進行有效去除;特別是對醫(yī)藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶有負電荷,將被吸附于陽離子交換樹脂表面,從而處于水解作用zui活躍區(qū)域,被*殺滅 二、原水水質(zhì)安吉爾醫(yī)藥超純水設(shè)備適用于進水水質(zhì)要求為符合中華人民共和國國家標準GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》的原水,可以是市政自來水或滿足要求的其它水源。 三、制藥工藝用水分類和水質(zhì)標準安吉爾醫(yī)藥超純水系統(tǒng)遵循模塊化設(shè)計理念,以預(yù)處理、氧化消毒、多介質(zhì)過濾、RO反滲透、UV消毒、EDI連續(xù)去離子和儲存外輸?shù)裙δ軉卧獮榛A(chǔ),在設(shè)計、制造、調(diào)試過程中將普羅名特先進的技術(shù)、的工藝和嚴格的質(zhì)量控制貫徹到每個功能單元;zui終產(chǎn)水裝置根據(jù)其用水標準的不同,經(jīng)由各功能模塊優(yōu)化組合而成,從而保證了整個系統(tǒng)的高性能與高質(zhì)量,使產(chǎn)成水*達到或超過純化水和注射用水的水質(zhì)標準。 醫(yī)療過程用水的主體為純化水和注射用水,其用途和水質(zhì)要求在國家藥典中有嚴格規(guī)定,參見表1、2、3。 表1:工藝用水分類 水質(zhì)類別 用 途 水質(zhì)要求 飲用水 1.制備純化水的水源 2.口服劑瓶子初洗 3.設(shè)備、容器的初洗 4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取 應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標準(GB5749-85) 純化水 1.制備注射用水(純蒸汽)的水源 2.非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料zui后一次洗滌用水 3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗 4.非無菌藥品的配料 5.非無菌藥品原料精制 應(yīng)符合中國藥典標準 注射用水 1.無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料zui后一次精洗用水 2.注射劑、無菌沖洗劑配料 3.無菌原料藥精制 4.無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的zui后洗滌用水 應(yīng)符合中國藥典標準 表2:純化水水質(zhì)標準 項 目 中國藥典(2000年版) 歐洲藥典(2000年增補版)① 美國藥典(第24版)② 來源 本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得 由符合法定標準的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)適宜方法制得 性狀 無色澄明液體,無臭、無味 無色澄明液體,無臭、無味 - 酸堿度pH 符合規(guī)定 - - 氨 0.3μg/ml - - 氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規(guī)定 - - 硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml - 重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml - 鋁鹽 - 生產(chǎn)滲析液時需控制此項目 - 易氧化物 符合規(guī)定 符合規(guī)定 - 總有機碳 - 0.5mg/L 0.5mg/L 電導(dǎo)率 - 4.3μS/cm(20℃) 符合規(guī)定 細菌內(nèi)毒素 - 0.25E.U./ml - 無菌檢查 - - 符合規(guī)定(用于制備無菌制劑時控制) 微生物超標糾正標準③ - 100個/ml 100個/ml 表3:注射用水標準 項 目 中國藥典(2000年版) 歐洲藥典(2000年增補版)① 美國藥典(第24版)② 來源 本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水 為符合法定標準的飲用水或純化水經(jīng)適當方法蒸餾而得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得 性狀 無色澄明,無臭、無味 無色澄明,無臭、無味 - pH 5.0-7.0 - - 氨 0.2μg/ml - - 氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規(guī)定 - - 硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml - 重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml - 鋁鹽 - 用于生產(chǎn)滲透液時需控制此項目 - 易氧化物 符合規(guī)定 符合規(guī)定 - 總有機碳 - 0.5mg/L 0.5mg/L 電導(dǎo)率 - 1.1μS/cm(20℃) 符合規(guī)定 細菌內(nèi)毒素 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml 無菌檢查 - - 符合規(guī)定(用于制備無菌制劑時控制) 微生物超標糾正標準③ - 10個/ml 10個/ml 注釋: ① 歐洲藥典中TOC和易氧化物項目,可任選一項監(jiān)控。 ② 美國藥典中規(guī)定:企業(yè)自用的注射用水(原料)監(jiān)測TOC和電導(dǎo)率,商業(yè)用的注射用水應(yīng)符合無菌注射用水的試驗要求。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測項目。 ③ 微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數(shù)值,表明注射用水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運行的條件,應(yīng)采取糾偏措施,使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。 四、工藝描述純化水、注射用水系統(tǒng)是由模塊化水處理設(shè)備、清洗與產(chǎn)成水存儲設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。以下描述為水處理系統(tǒng)設(shè)備為主,系統(tǒng)流程圖如下: 原水水質(zhì)必須滿足飲用水標準。通過自來水管網(wǎng)自有壓力或經(jīng)二次加壓后待處理水進入預(yù)處理系統(tǒng),同時投加臭氧進行氧化減低硬度及消毒滅菌,濾后水進入帶有保安筒式過濾器的兩級RO系統(tǒng),滲透水再經(jīng)過臭氧*消毒進入純化水儲罐,經(jīng)過紫外線式殘余臭氧脫除器去除所有剩余臭氧,并進一步消毒,由純化水外輸泵送到用水點,完成純化水生產(chǎn)過程。水箱中的純化水經(jīng)由外輸水泵不斷循環(huán),并在循環(huán)過程中投加O3進行持續(xù)消毒-去除殘余O3的作用,保證純化水水質(zhì)恒久不變。 安吉爾超純水設(shè)備采用先進的連續(xù)電去離子深度凈化工藝。部分純化水送入后段單元,即EDI單元;在EDI單元中離子進一步被脫除,出水在經(jīng)過精密筒式過濾器后進入帶有蒸汽拌熱的注射用水儲罐,再由注射水外輸泵送到板式換熱器冷卻后進入注射用水管網(wǎng)。 純化水和注射用水均有回流到儲水箱,當用水點不用水時實現(xiàn)自循環(huán)。 整個系統(tǒng)通過PLC集中控制,實現(xiàn)自動運行。 五、設(shè)備描述以產(chǎn)水量1m3/h為例進行設(shè)備闡述。純凈水設(shè)備 1.預(yù)處理系統(tǒng)預(yù)處理系統(tǒng)通常包括石英砂過濾器,活性炭過濾器,必要時還可以采用軟化器,各設(shè)備能夠自動進行臭氧水反沖洗,自動排放;輔助設(shè)備有自動加藥系統(tǒng),臭氧發(fā)生投加系統(tǒng)。 其主要功能:保證在不同的進水情況,使得二級RO系統(tǒng)獲得一個穩(wěn)定、合格的的進水水質(zhì)。 預(yù)處理系統(tǒng)的模塊外形尺寸(L*W*Hmm):1200mm*800mm*1800mm 2.雙級RO反滲透系統(tǒng)雙級RO系統(tǒng)主要包含保安過濾器,高壓泵,反滲透膜堆系統(tǒng)。 2.1 一級和二級RO的保安過濾器 經(jīng)過預(yù)處理系統(tǒng)后,待處理水在經(jīng)高壓泵進入RO膜之前,要進入保安過濾器進一步處理。 一段保安過濾器的過濾精度為5微米;二段RO為3微米。使得大于5微米的顆粒不至于進入后續(xù)單元,保證為后續(xù)RO系統(tǒng)提供一個穩(wěn)定安全的進料水,從而起到對高壓泵和膜的安全保護。 2.2 一級和二級高壓泵系統(tǒng) 入口采用低壓保護,出口采用高壓保護。高壓泵采用率的離心水泵。 2.3 RO膜系統(tǒng) 采用美國海德能公司的TFC膜脫除原水中的鹽分,系統(tǒng)脫鹽率>=99.0%。 2.4 一級和二級反滲透純水沖洗系統(tǒng)和化學(xué)清洗系統(tǒng) 一級和二級膜堆設(shè)置沖洗和化學(xué)清洗系統(tǒng)。先將清洗水箱用純化水加注至預(yù)定水位。在膜系統(tǒng)的工作過程中,高濃度的難溶鹽和其他被截留的雜質(zhì)會在膜表面形成一濃度層,在正常工作條件下,由于濃縮鹽水的不斷沖刷,在形成沉淀或結(jié)垢之前可以流出膜表面排走。當系統(tǒng)故障停機時或運行中,為了防止在膜表面形成沉淀,應(yīng)及時用產(chǎn)品水自動沖洗、排擠膜內(nèi)和不銹鋼管道中的濃鹽水,使膜和管道*浸泡在產(chǎn)品水中,防止因自然滲透造成的膜損壞;沖洗還可以帶走部分污垢,形成對膜和裝置的有效保養(yǎng)。 當系統(tǒng)運行的性能明顯下降,通過沖洗已經(jīng)不能夠恢復(fù)或接近原來的性能時,必須進行化學(xué)清洗,按照合適的化學(xué)藥劑配方和相應(yīng)的運行程序,在計算機控制下進行。 二級RO系統(tǒng)的模塊外形尺寸(L*W*Hmm):1600mm*800mm*1800mm 3.純化水儲罐設(shè)有液位控制,同時 ①采用316L不銹鋼制作,內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理; ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器),并可以臭氧水消毒; ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒; ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥; 儲罐容積取決于實際用水工況。 4.EDI單元4.1 輸水泵 純化水輸送泵 ① 采用316L不銹鋼(浸泡部分),電拋光鈍化處理; ② 衛(wèi)生夾頭作連接件; ③ 潤滑劑采用純化水; ④ 可*排除積水。 4.2 紫外線燈 由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強與時間成反比,要求有記錄時間的儀表和光強度儀表,其浸水部分采用316L不銹鋼,石英燈罩應(yīng)可拆卸。 4.3 EDI單元
經(jīng)過紫外線滅菌的水在加壓泵的加壓下進入EDI系統(tǒng),代表當今制藥用水zui高制備工藝技術(shù)水平的是電去離子技術(shù)(Electrodeionization,EDI)。EDI技術(shù)是借助離子交換樹脂的離子交換作用以及陰陽離子交換膜對陰、陽離子的選擇性透過作用,在直流電場的作用下,實現(xiàn)離子定向遷移,從而完成對水的深度除鹽。由于離子交換、離子遷移及離子交換樹脂的電再生相伴發(fā)生,猶如一個邊交換邊再生的混和離子交換樹脂柱,可以連續(xù)不斷地制取高質(zhì)量的制藥用水,因而該過程又稱連續(xù)去離子(ContinousElectrodeionization,CEDI)過程。作為一種可以連續(xù)工作的深度除鹽手段,EDI接在RO之后具有很多優(yōu)勢:RO對2價以上的離子,如Ca2+、Mg2+等具有很高的脫鹽率,因而可有效降低原水硬度,有利于EDI膜堆長期穩(wěn)定運行;同時有利于EDI淡室水的解離,產(chǎn)生足夠的H+和OH-,從而實現(xiàn)對離子交換樹脂的電化學(xué)再生,使相當一部分樹脂處在交換-再生平衡狀態(tài),即不*酸、堿對樹脂進行化學(xué)再生,且離子交換樹脂用量僅相當于傳統(tǒng)工藝的5%,既降低了合成樹脂的消耗量,又避免了因樹脂再生使用大量酸堿所造成的高運行成本和高污染;EDI可以對純化水中商存的低價離子,以及CO2等呈弱電性的微量成份進行有效去除,結(jié)合相應(yīng)的輔助措施,令出水達到注射用水的標準。 另外,EDI電流密度的增加以及淡室中樹脂表面水解離不斷產(chǎn)生的H+和OH-,可使淡室水的局部pH值發(fā)生變化,形成不利于細菌生長的環(huán)境條件;同時,由于陰離子交換樹脂表面帶正電荷,而細菌尤其是對制藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶負電荷,使其極易被吸附到陰離子交換樹脂表面,處于水解離zui活躍的部位,從而使其生長受到抑制甚至被殺滅,進而大大減輕EDI產(chǎn)水受細菌內(nèi)毒素污染的程度,這是EDI優(yōu)于傳統(tǒng)工藝的一大特點。 EDI設(shè)備出水再經(jīng)過0.45um的精密過濾器后,進入注射用水的儲罐。同時當儲罐的水位到達高水位時回流到純化水儲罐。 EDI單元模塊外形尺寸(L*W*Hmm):1200mm*800mm*1800mm 5.注射水儲罐設(shè)有液位控制,同時 ① 采用316L不銹鋼制作,內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理; ② 貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器),并可以臭氧水消毒; ③ 能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒; ④ 排水閥采用不銹鋼隔膜閥; 儲罐容積取決于實際用水工況。
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